1963 eröffnete Michael Werner gemeinsam mit Benjamin Katz in Berlin am Kurfürstendamm die Galerie „Werner & Katz“. Die erste Ausstellung zeigte Werke von Georg Baselitz. Die Ausstellung wurde von der Staatsanwaltschaft wegen „Erregung öffentlichen Ärgernisses" geschlossen, die Bilder „Die große Nacht im Eimer" (hängt heute im Museum Ludwig Köln) und „Nackter Mann“ wurden beschlagnahmt.
1964 eröffnete Michael Werner mit dem „1. Orthodoxen Salon“ in einer ehemaligen Kohlenhandlung in der Berliner Pfalzburger Straße seine eigene Galerie.
1968 siedelte er nach Köln über und übernahm die Galerie Hake, die er ab Oktober 1969 als Galerie Michael Werner weiterführte. Seit dieser Zeit vertritt die Galerie international erfolgreich einige der wichtigsten deutschen Nachkriegskünstler sowie prominente amerikanische und europäische Künstler. Künstler der Galerie sind Georg Baselitz, Marcel Broodthaers, James Lee Byars, Jörg Immendorff, Per Kirkeby, Eugène Leroy, Markus Lüpertz, A.R. Penck, Sigmar Polke und Don Van Vliet. Die Galerie zeigt des Weiteren Werke von Künstlern der klassischen Moderne wie Otto Freundlich, Ernst Ludwig Kirchner, Wilhelm Lehmbruck, Henri Michaux, Francis Picabia u.a.
Ab 1982 etablierte Michael Werner Künstler der Galerie in den USA erst über die Zusammenarbeit mit den renommierten New Yorker Galerien Ileana Sonnabend, Pace Gallery, Xavier Fourcade sowie Marian Goodman und dann mit der Mary Boone Gallery.
1990 eröffnete die Michael Werner Gallery ihre Räume auf der New York Upper East Side mit den „Helden“-Gemälden von Georg Baselitz.
Im Januar 2007 führte Michael Werner unter dem Titel „Michael Werner. Une saison à Paris“ in den Räumen der renommierten Galerie de France eine Ausstellungsreihe mit Künstlern der Galerie durch.
2008 eröffnete die Galerie Michael Werner eine Geschäftsstelle in Berlin und übernahm für ihre Ausstellungen die Galerie Julius Werner, die von September 2009 bis Juli 2016 von Veneklasen/Werner betrieben wurde.
Im Jahr 2012 eröffnete die Michael Werner Gallery einen weiteren Standort im Londoner Stadtteil Mayfair mit einer Ausstellung neuer Gemälde von Peter Doig.
Im August 2009 erfolgte zunächst die Verlagerung der Berliner Geschäftsstelle nach Märkisch Wilmersdorf - 2021 dann zurück nach Berlin, in die Hardenbergstraße 9a, Charlottenburg, vorerst in ein Provisorium in der ersten Etage. Nach der Schließung des Kölner Standorts Ende 2022 wurden im März 2023 zusätzlich die Haupträume im Erdgeschoss eröffnet.